Los científicos del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) han identificado una nueva estrategia potencial para tratar el síndrome de X frágil, un trastorno que es la principal causa hereditaria de discapacidad intelectual y autismo, según publican en la revista ‘Science Translational Medicine’.
En un estudio de ratones, los investigadores mostraron que la inhibición de una enzima llamada GSK3 alfa revirtió muchas de las características conductuales y celulares del X frágil. El compuesto de molécula pequeña ha sido autorizado para un mayor desarrollo y posibles ensayos clínicos en humanos.
A partir de los estudios con ratones, hay signos de que este compuesto puede no tener las mismas limitaciones que otra clase de medicamentos para el X frágil que fallaron en ensayos clínicos en humanos hace unos años, explica Mark Bear, profesor de Neurociencia Picower, miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, y uno de los autores principales del estudio.
Los inhibidores de GSK3 también podrían ser útiles contra otras enfermedades en las que GSK3 juega un papel, incluida la enfermedad de Alzheimer, añade.
El X frágil afecta a aproximadamente 1 de cada 2.500 a 4.000 niños y 1 de 7.000 a 8.000 niñas, y es causado por una mutación genética de una proteína llamada proteína de retraso mental X frágil (FMRP). Además de la discapacidad intelectual, los síntomas incluyen epilepsia, déficit de atención e hiperactividad, hipersensibilidad al ruido y la luz, y comportamientos autistas como aleteo de manos.
Un largo estudio
El laboratorio de Bear, que ha estado estudiando el X frágil durante aproximadamente dos décadas, ha demostrado previamente que la síntesis de proteínas en las sinapsis, las uniones especializadas entre las neuronas, es estimulada por un receptor neurotransmisor llamado receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5).
FMRP normalmente regula esta síntesis de proteínas. Cuando se pierde FMRP, la síntesis de proteína estimulada por mGluR5 se vuelve hiperactiva, y esto puede explicar muchos de los síntomas variados observados en X frágil.
En estudios de ratones, Bear y otros descubrieron que los compuestos que inhiben el receptor mGluR5 podrían revertir la mayoría de los síntomas de X frágil. Sin embargo, ninguno de los inhibidores mGluR5 que han sido probados en ensayos clínicos han tenido éxito.
Mientras tanto, el equipo del MIT, junto con muchos otros grupos de investigación, ha estado buscando otras moléculas que podrían ser el objetivo del tratamiento para el X frágil.
Corregir los fenotipos
«Nosotros y muchos otros laboratorios hemos estado trabajando en esto y tratando de entender los jugadores moleculares clave. Ahora hay un número bastante grande, y ha habido diferentes manipulaciones en la vía de señalización que pueden corregir los fenotipos de X frágil en animales –dice Bear–. Nos gusta referirnos a esto como un entorno rico en objetivos. Si al principio no tiene éxito terapéuticamente, tiene muchos otros tiros a puerta».
Algunos estudios sugirieron que GSK3 era hiperactivo en los modelos de ratones X frágiles y que esta actividad podría ser rechazada con litio. Sin embargo, la dosis requerida de litio tiene efectos secundarios adversos en los niños. Las compañías farmacéuticas desarrollaron otros medicamentos de molécula pequeña que inhiben GSK3, pero estos desencadenaron una acumulación de una proteína llamada beta-catenina, que puede conducir a la proliferación de células cancerosas.
La enzima GSK3 viene en dos formas, alfa y beta, por lo que Wagner, junto con Edward Holson, ex director de química medicinal en el Centro Stanley, y Edward Scolnick, científico emérito jefe en el Centro Stanley, se propusieron desarrollar medicamentos que inhibirían uno u otro.
«Se han publicado estudios que demuestran que si eliminas selectivamente alfa o beta, no desencadenaría la acumulación de beta-catenina –apunta Wagner–. Los inhibidores de GSK3 habían sido probados en modelos X frágil antes, pero nunca se han ido a ninguna parte debido al problema de toxicidad».
Después de un examen de más de 400.000 compuestos farmacológicos, Wagner identificó un puñado que inhibió ambas formas de GSK3. Al alterar ligeramente sus estructuras, se le ocurrieron versiones que podrían apuntar selectivamente a las formas alfa o beta.
Pruebas y más pruebas
El laboratorio de Bear probó los inhibidores selectivos en ratones genéticamente modificados que carecen de la proteína FMRP, y descubrió que el inhibidor específico de GSK3 alfa eliminó uno de los síntomas comunes de X frágil: convulsiones inducidas por sonidos fuertes. Después de eso, descubrieron que el inhibidor alfa GSK3 también revirtió con éxito varios otros síntomas de X frágil, mientras que el inhibidor beta GSK3 no lo hizo.
Estos síntomas incluyen la sobreproducción de proteínas, así como la plasticidad sináptica alterada, el deterioro de algunos tipos de aprendizaje y memoria, y la hiperexcitabilidad de algunas neuronas.
«Marcó todas las casillas que hubiéramos esperado de inhibir mGluR5 o la vía de señalización aguas abajo –recuerda Bear–. Es realmente sorprendente que si se puede corregir el exceso de síntesis de proteínas con un compuesto farmacológico, se corregirán una docena de otros fenotipos».
Los hallazgos iniciales en ratones sugieren que los inhibidores alfa GSK3 no tienen algunas de las complicaciones que pueden haber causado que los inhibidores mGluR5 fallaran en los ensayos clínicos, dice Bear. En esos ensayos, se descubrió que los inhibidores de mGluR5 causan alucinaciones en algunas personas, lo que limita la dosis que se puede administrar. Los estudios en ratones de inhibidores de mGluR5 mostraron ese potencial para causar alucinaciones, pero los estudios de inhibidores alfa GSK3 no lo han demostrado.
Efectos secundarios
Otro efecto secundario observado en estudios con ratones de inhibidores de mGluR5 es el desarrollo de resistencia al tratamiento a largo plazo, para algunos de los síntomas del trastorno. «No sabemos si los ensayos de mGluR fallaron debido a la resistencia al tratamiento, pero es una hipótesis viable –admite Bear–. Lo que sí sabemos es que con el inhibidor alfa GSK3, no lo vemos en ratones, en la medida en que lo hemos analizado».
Los inhibidores de GSK3 también pueden ser prometedores para el tratamiento de otras enfermedades en las que GSK3 juega un papel. En un estudio de ‘Science Translational Medicine’ publicado el año pasado, también en coautoría de Wagner, los investigadores del Broad Institute y el Dana-Farber Cancer Institute mostraron que los inhibidores selectivos de GSK3 podrían ser efectivos contra la leucemia mieloide aguda.
GSK3 también podría ser un objetivo potencial para el tratamiento del Alzheimer, ya que es responsable de la fosforilación de Tau, una proteína que forma enredos en los cerebros de los pacientes con Alzheimer.
