Científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, en Estados Unidos, han descubierto que la combinación de inmunoterapia con un medicamento llamado factor de necrosis tumoral (TNF) erradica un tipo mortal de tumor cerebral pediátrico en ratones.
Se espera que el descubrimiento, publicado en la revista ‘Nature Neuroscience’, conduzca a un ensayo clínico para evaluar los beneficios del tratamiento en pacientes. Los hallazgos también tienen implicaciones para otros tipos de cáncer que no responden a la inmunoterapia.
«He estudiado el meduloblastoma durante más de 20 años. He visto muchas terapias que prolongan la supervivencia en ratones. Pero esta es la primera vez que veo una terapia que esencialmente derrite el tumor–señala Robert Wechsler-Reya, autor principal del artículo, profesor y director del Programa de Iniciación y Mantenimiento de Tumores en Sanford Burnham Prebys, y director del programa del Centro de Investigación Joseph Clayes III para Neuro-Oncología y Genómica en el Instituto de Medicina Genómica Rady Children’s–. Esperamos probar este enfoque en la clínica y esperamos que este descubrimiento pueda salvar la vida de los niños».
Uno de cada cuatro niños no sobrevive al meduloblastoma, y los tumores con mutaciones en p53, una proteína que detiene el crecimiento de los tumores, son especialmente mortales. Los tratamientos estándar para la enfermedad son cirugía, radiación de todo el cerebro y la columna vertebral y quimioterapia intensiva.
Tratamientos con efectos secundarios
Aunque estos tratamientos agresivos pueden curar a algunos pacientes, quienes sobreviven a menudo sufren efectos secundarios devastadores a largo plazo, que incluyen discapacidades intelectuales, trastornos hormonales y un mayor riesgo de desarrollar cáncer más adelante en la vida. Los científicos se han esforzado por utilizar la inmunoterapia, que aprovecha el sistema inmunitario de un individuo para destruir el cáncer, como un tratamiento más seguro y efectivo para el meduloblastoma.
«Estamos muy alentados por los resultados de este estudio y esperamos iniciar un ensayo clínico de Fase 1 lo antes posible», reconoce Sabine Mueller, cofundadora del Consorcio de Neurooncología Pediátrica del Pacífico (PNOC), una red de hospitales infantiles que tiene como objetivo avanzar en terapias personalizadas para niños y adultos jóvenes con tumores cerebrales.
«Someterse a quimioterapia y radiación es difícil para los adultos y aún más para los niños. Los avances en el tratamiento no pueden llegar lo suficientemente pronto para estos pacientes pediátricos vulnerables», añade.
En el estudio, Wechsler-Reya y sus colegas realizaron una serie de experimentos para investigar por qué las respuestas inmunes diferían entre dos modelos diferentes de meduloblastoma en ratones: uno con mutaciones de p53 y otro sin él. A menudo llamado el «guardián del genoma», p53 escanea el ADN en busca de errores y es el gen mutado con mayor frecuencia en el cáncer humano.
Estos experimentos revelaron que los tumores que carecen de p53 no muestran una proteína importante, llamada el complejo principal de histocompatibilidad I (MHC-I), en su superficie. MHC-I permite que el sistema inmunitario reconozca y elimine los tumores; sin él, un tumor es invisible para el sistema inmune y continúa creciendo sin interrupción.
Elimina su «capa de invisibilidad»
Los científicos descubrieron que las dosis bajas de TNF aumentaban la expresión de MHC-I en los tumores mutantes de p53, eliminando su «capa de invisibilidad» y permitiendo que el sistema inmunitario los detectara y destruyera. Es importante destacar que cuando los ratones con tumores mutantes en p53 recibieron TNF y un tipo de inmunoterapia llamada inhibidor del punto de control inmunitario, el tumor desapareció por completo.
«Este trabajo sugiere que agregar TNF a la inmunoterapia podría beneficiar a los pacientes con meduloblastoma con tumores que carecen de p53 –dice Alexandra Garancher, primer autor del estudio y asociado postdoctoral en el laboratorio Wechsler-Reya–. Si falta p53, las dosis bajas de TNF pueden aumentar el MHC-I a los niveles necesarios para que funcione la inmunoterapia».
Los científicos también probaron el tratamiento combinado en un modelo de ratón de glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), un tumor cerebral pediátrico mortal que tiene una tasa de mortalidad de casi el 100%. Después de recibir el tratamiento, aproximadamente la mitad de estos ratones sobrevivieron al cáncer.
«Nuestros hallazgos sugieren que algunos cánceres pueden no responder a la inmunoterapia porque los tumores no tienen suficientes niveles de MHC-I para desencadenar una respuesta inmune efectiva –apunta Wechsler-Reya–. Nuestra esperanza es que en el corto plazo, la combinación de inmunoterapia con TNF aumente la efectividad de la inmunoterapia para los niños que luchan contra el cáncer cerebral».
