Científicos del Instituto Wyss de Ingeniería Biológica de la Universidad de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson (SEAS) han encontrado una forma de administrar nanopartículas de quimioterapia a los pulmones con un éxito 10 veces mayor, con una supervivencia drásticamente mejorada en ratones con cáncer de pulmón metastásico, según publican en la revista ‘en Science Advances’.
La quimioterapia ha sido la columna vertebral del tratamiento del cáncer durante décadas. Pero es notoria por su toxicidad para las células sanas, los efectos secundarios graves y la mala orientación de los tumores previstos.
Los esfuerzos para mejorar la eficacia y la tolerabilidad de la quimioterapia ante el cáncer de pulmón se han dirigido a ’empaquetar’ medicamentos en nanopartículas. Estas pueden protegerlos de la degradación en el cuerpo, controlar su patrón de liberación y proteger al paciente de algunos de los efectos secundarios del medicamento.
Sin embargo, las nanopartículas hasta ahora no han demostrado una acumulación significativa en los sitios objetivo. Incluso cuando están diseñadas con proteínas de superficie diseñadas para unirse a tejidos específicos, en gran parte porque el hígado y el bazo los eliminan rápidamente de la sangre.
Técnica ELeCt
Una nueva técnica llamada ELeCt (quimioterapia apalancada con eritrocitos) desarrollada por el Instituto Wyss y la SEAS. Ambas tienen como objetivo resolver esos problemas utilizando el antiguo truco del caballo de Troya. En ese proceso introducen de ‘contrabando’ nanopartículas cargadas de drogas en el tejido pulmonar canceroso montándolas en los glóbulos rojos (eritrocitos) del cuerpo.
Cuando los glóbulos rojos se aprietan fuertemente a través de los pequeños capilares pulmonares, las nanopartículas son cortadas y absorbidas por las células pulmonares con un éxito diez veces mayor que las nanopartículas flotantes. Además, mejoran drásticamente la supervivencia de los ratones con metástasis de cáncer de pulmón.
“Entre el 30 y el 55% de los pacientes con cáncer avanzado tienen metástasis en los pulmones, debido a su gran número de capilares, y actualmente no existe un tratamiento para la metástasis pulmonar en sí”, explica el coautor principal, Zongmin Zhao, becario postdoctoral en el laboratorio de Samir Mitragotri en el Instituto Wyss y SEAS.
“ELeCt explota esos mismos vasos sanguíneos para administrar eficazmente medicamentos que combaten la metástasis pulmonar y tiene un gran potencial para convertirse en un tratamiento clínico”, añade.
Para crear el sistema ELeCt, Zhao y sus colaboradores cargaron doxorrubicina, un medicamento común de quimioterapia contra el cáncer de pulmón. El medicamento fue cargado en pequeñas nanopartículas compuestas de un polímero biodegradable llamado PLGA.
La dosis del medicamento se adapta a las dosis requeridas
Luego incubaron las nanopartículas con eritrocitos humanos y de ratón. Con eso descubrieron que se unían a las superficies de las células con alta eficiencia y sin dañarlas. Así permitían que la dosis del medicamento transportado por los eritrocitos se ajustara para adaptarse a las diferentes dosis requeridas.
A continuación, el equipo sometió a las nanopartículas unidas a los eritrocitos a un esfuerzo de corte in vitro correspondiente al pulmón. Con ello buscaban simular las condiciones que los eritrocitos encuentran al apretar a través de los capilares pulmonares, y observó que más del 75% de las nanopartículas se eliminaron tanto de las células humanas como de ratón.
Posteriormente inyectaron eritrocitos de ratón cargados con la construcción ELeCt en las venas de ratones vivos con melanoma que habían tenido cáncer de pulmón. Acto seguido encontraron un notable contenido de fármaco 16 veces mayor en los pulmones después de 20 minutos en comparación con los ratones que habían recibido nanopartículas libres.
Una parte sustancial de las nanopartículas depositadas penetró profundamente en los tumores metastásicos. Esto sugiere que este método de administración de fármacos es más preciso y efectivo que los métodos existentes.
“Un avance que podría recudir el peligro”
“El efecto secundario más grave de la doxorrubicina en humanos es la cardiotoxicidad y, según nuestros experimentos, ELeCt puede garantizar que una mayor cantidad del fármaco termine en los pulmones en lugar de en el corazón –asegura el coautor principal, Anvay Ukidve, estudiante graduado en el laboratorio de Mitragotri del SEAS–. Este avance podría reducir significativamente el peligro para los pacientes con cáncer que reciben este medicamento y aumentar su efectividad contra el cáncer de pulmón”.
Para confirmar esa sospecha, el equipo controló el grado de metástasis en los pulmones de ratones con enfermedad en etapa temprana que recibieron ELeCt. Esto fue enfrentado frente a aquellos que recibieron nanopartículas libres.
Con esto vieron que la metástasis se inhibió casi por completo en todos los ratones que recibieron ELeCt durante el transcurso de 23 días El resultado fue una mejora de 300 veces sobre el estado de los ratones inyectados con nanopartículas libres.
ELeCt también mejoró la supervivencia de los ratones tratados en 32 días. Mientras que los ratones tratados con nanopartículas libres sobrevivieron solo 3 días más.
Cuando repitieron el experimento con ratones que tenían enfermedad en etapa tardía, su supervivencia se extendió por 9 días con ELeCt. En este caso las nanopartículas libres no produjeron ningún beneficio de supervivencia.
Además, todos los ratones tratados con ELeCt con cáncer de pulmón mantuvieron un peso corporal saludable. Sin embargo, los ratones que recibieron una inyección de fármaco libre experimentaron una pérdida de peso significativa. Esto sugiere que los efectos secundarios de la doxorrubicina también fueron mitigados por ELeCt.
Medicamentos que pueden cargarse las nanopartículas
Los investigadores también demostraron que otros medicamentos de quimioterapia para el cáncer de pulmón podrían cargarse en las nanopartículas y unirse a los eritrocitos. En esta lista se incluye paclitaxel, docetaxel, metotrexato y una combinación de 5-fluorouracilo y metotrexato.
“Nuestro sistema ELeCt proporciona simultáneamente soluciones a una serie de problemas que afectan a los tratamientos de quimioterapia actuales, incluidos los efectos secundarios tóxicos, las altas dosis requeridas, los bajos niveles de penetración en los tejidos objetivo, la eliminación rápida del cuerpo y la liberación prematura de un fármaco a partir de nanopartículas”, explica Mitragotri, que es miembro de la Facultad del Instituto Wyss, así como el Profesor Hiller de Bioingeniería y profesor Hansjörg Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en SEAS.
Posteriores estudios intentarán descifrar los mecanismos de unión de las nanopartículas a los glóbulos rojos, para que se pueda ajustar la cantidad de cizallamiento necesaria para eliminarlos (y, por lo tanto, la dosis del medicamento administrado).
Avances médicos
El equipo también planea determinar el programa de dosificación ideal para maximizar la inhibición de metástasis. También saber la capacidad de ELeCt para tratar el cáncer de pulmón derivada de pacientes humanos, un paso crítico para traducir la plataforma ELeCt en una herramienta clínica para tratar el cáncer.
“Esta tecnología potencialmente representa un gran avance en términos de aumentar la eficacia y disminuir la toxicidad de las quimioterapias contra el cáncer existentes. También es un gran ejemplo de avances médicos que se pueden lograr al aprovechar los sistemas de administración biológicos, en este caso celulares, que la naturaleza ya se ha optimizado a lo largo de miles de años de evolución”, destaca el director fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber.
